米非司酮胶囊说明书

请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

【药品名称】

通用名称：米非司酮胶囊

商品名称：诺虑婷

     英文名称：Mifepristone Capsules

     汉语拼音：Mifeisitong Jiaonang

【成份】本品主要成份为米非司酮，其化学名称为：11β-[4-（N，N-二甲氨基）-1-苯基]-17β-羟基-17α-（1-丙炔基）-雌甾-4，9-二烯-3-酮。

其结构式为：

分子式： C29H35NO2      分子量：429.61

【性状】 本品内容物为淡黄色颗粒或粉末。

【规格】5mg

【适应症】

  米非司酮胶囊与前列腺素药物序贯合并使用，可用于终止停经49天内的妊娠。

【用法用量】

1.  推荐的用法及用量：停经≤49天之健康早孕妇女，空腹或进食2小时后，口服米非司酮胶囊一次25mg～50mg，一日2次，连服2～3天，每次服药后禁食2小时，总量150mg，第3～4天清晨口服米索前列醇600μg(200μg／片×3片)，或于阴道后穹窿放置卡前列甲酯栓l枚(1mg)，或口服其他同类前列腺素药物，卧床休息l～2小时，门诊观察6小时，注意用药后出血情况，有无妊娠产物排出和副反应。

2.  对本品总量150mg不能耐受的早孕妇女，可把总量减至75mg。服药前后2小时禁食，第一天晨服米非司酮胶囊30mg(6粒)，12小时后服15mg(3粒)，第二天晨服米非司酮胶囊15mg(3粒)，12小时后服15mg(3粒)，总量75mg，第三天清晨口服米索前列醇600μg(200μg／片×3片)。卧床休息2小时，门诊观察6小时。注意用药后出血情况，有无妊娠产物排出和副反应。

 华中科技大学同济医学院计划生育研究所组织的多中心随机双盲终止早孕临床试验，240例分次服用总量75mg米非司酮胶囊与240例分次服用总量150mg米非司酮片剂配伍米索前列醇的早孕妇女进行比较：

   米非司酮胶囊组和米非司酮片剂组的完全流产率分别为96.25%和95.42%，不完全流产率分别为3.33%和3.75%，失败率分别为0.42%和0.83%。经非劣效性检验统计分析，允许误差为0.03，两组比较，胶囊组完全流产率不劣于片剂组（P<0.05）。经等效性检验统计分析，允许误差为0.03，胶囊组流产失败率与片剂组相比，具等效性（P<0.05）。两组药物流产过程基本相似，胚囊排除时间在6小时以内胶囊组和片剂组分别为85.42％和80％；在2小时内分别为39.58％和27.50％。经非劣效性检验统计分析允许误差为0.015，两组比较，胶囊组胎囊累计排出率不劣于片剂组(P<0.05)。阴道出血情况，经等效性检验统计分析，胶囊组开始出血时间与片剂组开始出血时间相比，差值不超过4小时，具等效性(P<0.05)。出血时间跨度、出血总天数、月经复潮天数的允许差值为3天，胶囊组与片剂组相比具等效性(P<0.05)。出血量多于月经量的发生率分别为16.32％和7.92％，允许差值为0.03，胶囊组与片剂组相比不具等效性(P>0.05)，但两组均未发生大出血情况。胶囊组阴道出血总天数为15.26±9.09天，比片剂组13.99±6.45天稍有延长，其它不良反应发生率两组均相近，无统计学显著差异。

         米非司酮终止早孕缩短出血时间的四项措施：

    一．严格掌握药流适应症，不能单以停经天数计算孕周。因为妇女排卵时间有提前错后，受孕时间也会有前后的差别，单以停经天数计算孕周会有偏差。所以应将停经天数、妇科检查与B超三者结合计算孕周，使孕囊控制在≤49天内。

      二．孕囊排出后可及时给予宫缩剂、口服生化汤等活血化淤药物以促进宫腔内绒毛及蜕膜组织的排出。

三．必须强调服药前的咨询与服药后的定期随访、适时干预。出血时间超过两周者一定要及时到医院就诊。

  四．药流当月避免性生活，以防感染及再孕。

【不良反应】

  终止早孕治疗过程的设计是诱导蜕膜坏死，必要的阴道出血和子宫收缩痉挛致使流产。几乎所有接受米非司酮与米索前列醇治疗的妇女均有不良反应，发生率约为90％。

    1、子宫出血和下腹痛(包括子宫痉挛)是用本品治疗可预见的结果，部分妇女出血量超过最大月经量。

    2、部分早孕妇女服药后，有轻度恶心、呕吐、头晕、头痛、疲劳、腹泻，肛门坠胀感。

    3．个别妇女可出现皮疹。

    4、使用前列腺素后可有腹痛，部分对象可发生呕吐腹泻。少数有潮红和发麻现象。

    5、其它不良反应有：背痛、发热、阴道炎、寒战、消化不良、失眠、腿痛、焦虑、白带和盆骨痛。

    6、实验室检查可有血色素，血球压积和血红细胞下降，极少数可有血清ALT、AST、ALP及γ—GT增高。

【禁忌】

1.  对本品中任何成份过敏者。  

2．心、肝、肾疾病患者及肾上腺皮质功能不全者。  

    3、有使用前列腺素类药物禁忌症者：如青光眼、哮喘及对前列腺素类药物过敏等。

    4．带宫内节育器妊娠和怀疑宫外孕者。

5．同时进行长期皮质类固醇治疗者。

    6．有异常出血史或同时进行抗凝治疗者。  

    7．遗传性卟啉症。   

    8．如不能为病人提供紧急处理不全流产、输血和紧急复苏的医疗设施，则禁用本品治疗。

    9．不得用于不能理解治疗程序或不能依从治疗方案的病人。

【注意事项】

1．本品必须在有经验临床医生监控下使用。

    2．确认为早孕者，停经天数不应超过49天。

    3．米非司酮胶囊必须在具有急诊、刮宫手术和输液、输血条件下使用。本品不得在药房自行出售。

    4．服药前必须向服药者详细告知治疗效果，及可能出现的不良反应。治疗或随诊过程中，如出现大量出血或其他异常情况，应及时就医。

    5．服药后，一般会较早出现少量阴道出血，平均9～16天，部分妇女流产后出血时间较长，8％可达30天或更长，曾有出血达69天的报告。在某些病人中，过多的出血可能需要血管收缩剂治疗、刮宫、输注生理盐水或输血。

    6．少数早孕妇女服用米非司酮胶囊后，即可自然流产。约80％的孕妇在使用前列腺素类药物后，6小时内排出绒毛胎囊，约10%孕妇在服药后一周内排出妊娠物。

    7．服药后8～15天应去治疗单位复诊，以确定流产效果。必要时作B型超声波检查或血HCG测定，如确诊为流产不全或继续妊娠，应及时处理。

    8．使用本品终止早孕失败者，必须进行人工流产终止妊娠。

    9．没有本品在患慢性疾病，如心血管、高血压、肝、呼吸或肾脏病人，I型糖尿病，严重贫血或重度吸烟的妇女中的安全性和有效性数据。对超过35岁和每天吸烟10支或以上的妇女应慎用。

    10．使用本品期间，如出现任何不良事件和／或不良反应，请咨询医生。

    11．同时使用其他药品，请告知医生。    ．

    12．请放置于儿童不能够触及的地方。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

    除终止早孕妇女外，其他禁用。

【儿童用药】尚缺乏本品儿童用药的有效性和安全性研究资料。

【老年用药】尚不明确。

【药物相互作用】   

    服用本品1周内，避免服用阿斯匹林和其他非甾体抗炎药。

    虽然未有米非司酮与一些特定的药物和食物的相互作用的专门研究，鉴于米非司酮由CYP3A4代谢，其代谢可能会被酮康唑、伊曲康唑、红霉素和柚子汁抑制(升高血清米非司酮水平)。此外，利福平、地塞米松、St．John’s麦芽汁和某些抗惊厥药物(苯妥英、苯巴比妥、卡马西平)可能诱导米非司酮代谢(降低血清米非司酮水平)。

根据体外抑制资料，与米非司酮共同服用可导致本身是CYP 3A4底物的药物血清水平升高。由于米非司酮体内消除的速度较慢，这些相互作用可能在给药后较长一段时间内观察到。因此，当米非司酮与CYP 3A4底物或治疗窗较窄的药物，包括一些用于全身麻醉的制剂，应当谨慎。

【药物过量】

  在耐受性研究中，对健康未怀孕妇女和健康男性单次给予180Omg米非司酮，未见有严重的不良反应报告。如果病人摄入明显超过剂量，应当密切注意肾上腺衰竭征兆。

  在小鼠、大鼠和狗中，口服米非司酮急性致死的剂量大于1000 mg／kg(大约是推荐用于终止妊娠的剂量的100倍)。

【药理毒理】米非司酮为受体水平抗孕激素药，具有终止早孕、抗着床、诱导月经及促进宫颈成熟等作用，与孕酮竞争受体而达到拮抗孕酮的作用，与糖皮质激素受体亦有一定结合力。米非司酮能明显增高妊娠子宫对前列腺素的敏感性。小剂量米非司酮序贯合并前列腺素类药物，可得到满意的终止早孕效果。

   尚无长期研究可用来评价米非司酮的潜在致癌作用。体外研究和动物研究显示，米非司酮没有潜在的遗传毒性。所进行的试验有：有或没有代谢活化的Ames试验：在Saccharomyces cerevisiae D4细胞中的基因转化试验；在Schizosaccharomyces pompe P1细胞中的正向突变试验；在培养Hela细胞中诱导非预定的DNA合成试验；在CHO细胞中诱导染色体畸变试验；在V79中国仓鼠肺细胞中基因的体外试验和小鼠微核试验。

米非司酮的药理学活性中断了动物的动情周期，在给药期间所设计的研究不能评价对生育的作用。已经进行3个大鼠研究以确定停药后是否存在对生殖功能的残余影响。

大鼠持续给药3周引起动情周期严重中断的最低口服剂量为0.3mg/kg/day。在动情周期重建后，让动物交配，并未观察到对生殖能力有影响。在新生大鼠的暴露研究中，在出生第一天，皮下给予剂量100mg/kg的米非司酮，对雄鼠或雌鼠将来的生殖功能没有不良影响。新生期暴露于米非司酮的雌鼠中观察到青春期发生稍早。在另一大鼠研究中，新生期隔天给予米非司酮1mg之后，观察到雌性大鼠输卵管和卵巢畸形，雄鼠青春期推迟，雄性性行为缺乏，睾丸变小，射精频率降低。

文献报道在大约415000例使用米非司酮和米索前列醇终止早孕的妇女中有82例失败病例，因当时拒绝手术而继续妊娠，除46例情况不详外，36例中有1例检测到畸胎。

【药代动力学】

  依据本品生物等效性研究资料可知，本品口服吸收迅速，约0.94±0.34小时血药浓度达峰值为1.26±0.38mg／l，但有明显个体差异。体内消除缓慢，消除半衰期约20～34小时。据文献报道，本品有明显首过效应，口服1～2小时后血中代谢产物水平已可超过母体化合物。其主要代谢产物为单去甲米非司酮、双去甲米非司酮及丙炔醇米非司酮，其中单去甲米非司酮在米非司酮抗孕酮作用中起重要作用。米非司酮及其代谢产物主要排泄途径是通过粪便，尿中排泄量低于10%。

人体生物利用度比较试验结果表明：单次服用75mg本品和75mg北京紫竹药业有限公司生产的米非司酮片剂的相对生物利用度为109.40%±34.80%，两种制剂具有生物等效性。

【贮藏】遮光，密封，干燥处保存。

【包装】铝塑包装，每板15粒，每盒1板。

【有效期】24个月。

【执行标准】国家食品药品监督管理局国家药品标准 WS1-（X-013）-2013Z

【批准文号】国药准字H20050395

【药品上市许可持有人】华润紫竹药业有限公司

【注册地址】北京市朝阳区朝阳北路27号18幢

【生产厂家】

    企业名称：（企标）华润紫竹药业有限公司

    生产地址：北京市朝阳区朝阳北路27号

    邮政编码：1OO024

电话号码：400-6508-662(售后服务)

O10—62262389  Ol0—6225O419(售后服务)

              010—65483355—2221(生产)

    传真号码：010—62219316

网    址：http://www.zizhu-pharm.com.cn

依据：米非司酮分子式以药典为准，性状描述为2013年国家药品标准依据国药标字X-013-2号，2016年药品再注册批件2016R000527执行国家食品药品监督管理局国家药品标准WS1-（X-013）-2013Z。

依据：《中华人民共和国药品管理法》（2019年12月01日实施）增加药品上市许可持有人、公司注册地址内容。

依据：2020年10月15日变更公司注册地址、【说明书修订日期】更改为2020年12月15日。