核准日期：2008年06月06日
修改日期：2009年03月23日
修改日期：2010年10月01日
修改日期：2012年06月21日
修改日期：2013年12月27日
修改日期：2015年12月01日
修改日期：2018年04月28日
修改日期：2018年12月28日
修改日期：2019年12月01日
修改日期：2020年08月19日
修改日期：2020年12月24日
修改日期：2021年05月24日
米非司酮片/米索前列醇片说明书
请仔细阅读说明书并在医师指导下使用
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警 告 妊娠妇女服用米索前列醇可引起流产、早产或出生缺陷。用于妊娠8周以上妇女引产或流产时，有子宫破裂的报告。米索前列醇不应在妊娠妇女用于降低非甾体类抗炎药（NSAID）所致溃疡风险。 必须告知用于流产或引产目的的患者，不要将药物给予他人。 米索前列醇不应在可能妊娠的妇女用于降低NSAID所致溃疡风险，除非患者处于NSAID所致胃溃疡合并症的高风险状态或处于发生胃溃疡的高风险状态。这些高风险患者在以下情况可以使用米索前列醇： ● 治疗前2周内血清妊娠试验阴性； ● 能够采取有效的避孕措施； ● 已经被口头和书面警告米索前列醇对妊娠的危害、可能避孕失败的风险、以及将药物给予其他可能妊娠妇女误服的危险； ● 只能在下一个正常月经周期的第二天或第三天开始用米索前列醇。 |
【药品名称】
通用名称：米非司酮片/米索前列醇片
英文名称：Mifepristone Tablets/Misoprostol Tablets
汉语拼音：Mifeisitong Pian/Misuoqianliechun Pian
【成份】
米非司酮片，其主要成份为米非司酮，其化学名称为：11β-[4-（N，N-二甲氨基）-1-苯基]-17β-羟基-17α-（1-丙炔基）-雌甾-4，9-二烯-3-酮
化学结构式为：
分子式：C29H35NO2
分子量：429.61
米索前列醇片，其主要成份为米索前列醇，其化学名称为： (±)-甲基-(1R,2R,3R)-3-羟基-2-[(E)-(4RS)-4-羟基-4-甲基-1-辛烯基]-5-氧代环戊基庚酰酯。
化学结构式为：
分子式：C22H38O5
分子量：382.54
【性状】
米非司酮片为微黄色片。
米索前列醇片为白色或类白色片。
【适应症】
米非司酮片与米索前列醇片序贯合并使用，可用于终止7周（49天）以内的宫内妊娠。
【规格】
米非司酮片25mg；米索前列醇片0.2mg
【用法用量】
用于终止7周（49天）内的妊娠，空腹或进食2小时后，口服25mg～50mg（1～2片）米非司酮片，一日2次，连服2～3天，总量150mg（6片），每次服药后禁食2小时，第3～4天清晨口服米索前列醇600μg（200μg/片×3片）。卧床休息1~2小时，门诊观察6小时。注意用药后出血情况，有无妊娠产物排出和不良反应。
【不良反应】
米非司酮片：
1. 部分妊娠妇女服药后，有轻度恶心、呕吐、眩晕、乏力、腰酸、下腹痛、腹胀、肛门坠胀感和子宫出血。
2. 个别妊娠妇女可出现头痛、腹泻、发热、乳房胀痛、皮疹。
米索前列醇片：
上市后监测发现本品可出现以下不良反应：
全身性疾病及给药部位各种反应：寒战、发冷、畏寒、发热（有的可表现为高热）、乏力、胸闷、疼痛、水肿、腰酸等。
胃肠系统疾病：恶心、呕吐、腹痛、腹泻、腹胀、胃不适、腹部不适、口舌麻木等。
皮肤及皮下组织类疾病：红斑、斑疹、丘疹、荨麻疹等皮疹、瘙痒、潮红、红肿、皮肤发热、多汗等。
各类神经系统疾病：头晕、眩晕、头痛、麻木、刺痛、抽搐、震颤、痉挛、僵硬等。
免疫系统疾病：过敏反应，甚至过敏性休克等。
心脏器官疾病：心悸、心动过速、心律失常、血压异常、紫绀等。
呼吸系统、胸及纵隔疾病：呼吸困难、呼吸急促、喉水肿等。
生殖系统及乳腺疾病：异常阴道出血、乳房触痛、子宫破裂等。
妊娠期、产褥期及围产期状况：羊水栓塞等。
血管及淋巴管：苍白、四肢发冷、潮热等。
【禁忌】
1. 对本品或其他前列腺素类药物过敏者禁用。
2. 有使用前列腺素类药物禁忌者，如青光眼、哮喘患者等禁用。
3. 心、肝、肾疾病患者及肾上腺皮质功能不全者禁用。
4. 带宫内节育器妊娠和怀疑宫外孕者禁用。
【注意事项】
1. 用于7周（49天）以内的终止妊娠时，米非司酮片与米索前列醇片应联合使用，不能单独使用。
2. 米非司酮片序贯合并前列腺素类药物用于终止7周（49天）以内的妊娠必须在具有急诊、刮宫手术和输液、输血条件下的医疗机构使用。
3. 米索前列醇片口服间隔3～4小时使用，可以维持较好的宫缩，达到较好的流产效果，由于个体敏感性不同，在临床上应根据宫缩的实际情况，决定给予米索前列醇用量和频率，但其总量不超过2mg。由于米索前列醇本身为PGE1药物，PGE1类药物对体温中枢有刺激作用，患者出现体温升高现象临床判断是否感染时，需考虑药物本身因素。
4. 应在医生指导下服药和随访，服药前医生必须向服药者详细告知治疗效果及可能出现的副反应。停经小于7周（49天）患者，服用本品时必须在医院观察4～6小时或住院观察。
5. 服药后，一般会出现少量阴道出血，极少数妊娠妇女服用米非司酮后未使用前列腺素之前，即发生流产。在未确认完全流产前，应仍然按常规服完本药品，并于服药后24小时及时复诊。
6. 在服药后8～21天应去原治疗单位复诊，以确定流产效果。必要时做B超检查或血HCG测定，如确认为不全流产或继续妊娠，应及时处理。
7. 使用完本品24小时内未完全排出妊娠物者，必须及时改用其他方法终止妊娠。 如遇发生下列情况之一者，必须及时给予对症治疗，必要时可考虑刮宫。
（1） 用药后胚胎或胎儿、胎盘未排出，阴道流血量﹥100ml
（2） 胎儿排出后阴道流血量﹥100ml或有活动性出血
（3） 胎儿排出后一小时胎盘未排出
（4） 胚胎或胎儿、胎盘排出后阴道流血量> 100ml
（5） 胎盘有明显缺损
【孕妇及哺乳期妇女用药】
妊娠期
除终止妊娠妇女外，其他孕妇禁用。由于米索前列醇可引起子宫收缩，并且与流产、早产、胎儿死亡以及胎儿畸形相关。在早期妊娠期间暴露于米索前列醇后致畸风险增加约3倍。特别是，产前暴露于米索前列醇会导致Moebius综合征（先天性面神经麻痹导致的表情缺失、吸吮和吞咽及眼球运动困难，伴或不伴肢体缺陷）、羊膜带综合征（肢体畸形/肢体截断，特别是畸形足、无手畸形、少指，以及腭裂）和中枢神经系统异常（颅脑异常，如无脑畸形、脑积水、小脑发育不全、神经管缺陷）。其他观察到的缺陷包括关节挛缩。
哺乳期
在母体中，米索前列醇快速代谢为具有生物活性的米索前列醇酸，可经乳汁分泌。正在哺乳的妇女不应使用米索前列醇，因为经乳汁分泌的米索前列醇酸会导致不良反应，如导致母乳喂养的婴儿出现腹泻。
【儿童用药】
尚不明确。
【老年用药】
米索前列醇在65岁或以上患者中的安全性特征与年轻患者相比无显著性差异。
【药物相互作用】
服用米非司酮期间，避免服用阿司匹林和其他非甾体抗炎药。
NSAIDs与米索前列醇同时使用罕见导致氨基转移酶水平升高和外周水肿的病例。
米索前列醇主要经脂肪酸氧化系统代谢，对肝脏P450酶系统无不良影响。与安替比林或地西泮联合应用时，未发现具有临床意义的药代动力学相互作用。在多次给予米索前列醇时，观察到普萘洛尔的浓度有一定程度的升高（AUC平均约上升20 %，Cmax平均约上升30 %）。大范围的临床研究未发现本品引起的药物间的相互作用。米索前列醇与几种NSAIDs药物相互作用的研究显示，米索前列醇对布洛芬、双氯芬酸、吡罗昔康、阿司匹林、萘普生或者吲哚美辛的药代动力学无具有临床显著意义的影响。
在米索前列醇治疗期间应避免同时使用含镁的抗酸剂，因为这可能加重米索前列醇引起的腹泻。
【药物过量】
药物过量的症状与体征
米索前列醇在人体中的中毒剂量尚不明确，可提示药物过量的临床症状体征包括镇静、震颤、惊厥、呼吸困难、腹痛、腹泻、发热、心悸、低血压或心动过缓。
药物过量的处理
由于米索前列醇的代谢与脂肪酸一样，因此透析并不是治疗药物过量的合适方法。发生药物过量时，应根据需要采用标准的支持疗法。
【药理毒理】
药理作用
米非司酮：米非司酮在低剂量时选择性拮抗孕酮受体，在高剂量时拮抗糖皮质激素受体（GR-II）。米非司酮对GR-II受体具有较高的亲和力，但对盐皮质激素（GR-I）受体的亲和力较低。此外，米非司酮对雌激素受体、M受体、组胺受体和单胺受体无明显亲和力。米非司酮具有终止妊娠、抗着床、诱导月经及促进宫颈成熟等作用。
米索前列醇：米索前列醇是一种合成的前列腺素E1（PGE1）类似物，具有抗胃分泌和粘膜保护特性。米索前列醇具有宫颈软化、增强子宫张力及宫内压作用，与米非司酮联用可增强或诱发子宫自发收缩的频率和幅度。
毒理研究
遗传毒性
米非司酮：米非司酮的细菌、酵母和哺乳动物细胞体外遗传毒性组合试验，以及小鼠在体微核试验结果均为阴性。
米索前列醇：在几种体外试验中检测了米索前列醇的遗传毒性，结果均为阴性。
生殖毒性
米非司酮：大鼠给药米非司酮0.3 mg/kg剂量（按体表面积计算，小于人临床最大推荐剂量），其药理活性导致成年大鼠动情周期紊乱。但停药恢复动情周期后，交配时对生殖功能没有影响。大鼠在出生第一天单次皮下注射米非司酮（100 mg/kg），会导致雌性青春期发育稍早，但不会对雌雄动物生殖功能产生不利影响。对新生大鼠重复给药米非司酮（每隔一天1 mg）可能会对生育产生不利影响，包括雌性输卵管和卵巢畸形、雄性青春期延迟，雄性性功能低下，睾丸缩小，射精频率降低等。对小鼠、大鼠和兔进行的生殖研究中，在0.25~4.0 mg/kg剂量下（按体表面积计算，小于人临床最大推荐剂量），由于米非司酮的抗妊娠活性，胎仔丢失远高于对照组。在器官形成期对大鼠或小鼠给药米非司酮未见任何不良的发育影响，但在兔的研究中，在低于人临床最大推荐剂量下可见颅骨畸形，很可能是由于孕酮受体的拮抗作用导致子宫收缩的机械作用所致。
米索前列醇：雌雄大鼠经口给药米索前列醇0.1~10 mg/kg/天（按体表面积计算，为最大临床最大剂量1~100倍）产生剂量相关的着床前后胚胎丢失，在最高剂量下活胎数量显著减少。胚胎-胎仔发育生殖毒性试验中，妊娠大鼠经口给药米索前列醇1.6 mg/kg/天（按体表面积计算，约为人临床最大推荐剂量的16倍），妊娠兔经口给药1.0 mg/kg/天（按体表面积计算，约为人临床最大推荐剂量的20倍）均未见致畸性证据。
致癌性
米非司酮：在大鼠和小鼠中进行了米非司酮致癌性试验。大鼠经口给药米非司酮5、25和125 mg/kg，最高剂量为最大耐受剂量（基于AUC，低于人临床最大推荐剂量下的暴露量）雌性大鼠卵泡细胞腺瘤/癌和肝腺瘤可见有统计学意义的增加，这些肿瘤看似是由药物诱导的酶代谢引起的，这种致瘤机制跟临床不相关，但证实这一机制的研究没有采用米非司酮进行。在小鼠中进行的2年致癌性试验中，在最大耐受量125 mg/kg剂量下（基于AUC，低于人临床最大推荐剂量下的暴露量）未见给药相关的肿瘤发生。
米索前列醇：在一项24个月的大鼠致癌性研究中，经口给药米索前列醇的剂量高达2.4 mg/kg/天（按体表面积计算，约为人临床最大推荐剂量的24倍）未见致癌性；在一项21个月的小鼠致癌性研究中，经口给药米索前列醇的剂量高达16 mg/kg/天（按体表面积计算，约为人临床最大推荐剂量的80倍）未见致癌性。
其他毒性
米索前列醇：在米索前列醇的长期毒理学试验中，犬、大鼠和小鼠的正常表面胃上皮细胞数量发生了可逆性增加。人临床口服米索前列醇一年，没有观察到这种增加。在小鼠中长期给药米索前列醇剂量为人用剂量的100~1000倍，可见雌性动物骨肥大，主要出现在胸骨节髓质，但在犬和大鼠长毒试验中以及临床使用中均未见骨肥大。
【药代动力学】
米非司酮口服吸收迅速，半合成及合成米非司酮血药浓度达峰时间分别1.5、0.81小时，血药峰值分别为0.8 mg/L 和2.34mg/L，但有明显个体差异。体内消除缓慢，消除半衰期约20～34小时。服药后72小时血药水平仍可维持在0.2mg/L左右。本品有明显首过效应，口服1～2小时后血中代谢产物水平已可超过母体化合物。
米索前列醇口服后迅速吸收，30分钟后其活性代谢产物（米索前列醇酸）的血药浓度达峰值。米索前列醇酸的血浆清除半衰期为20～40分钟。重复给药，每次0.4mg，每日2次，未发现活性代谢产物在血浆中聚积。
【贮藏】
遮光，密封，低于30℃干燥处。
【包装】
米非司酮片：铝塑包装，每板6片，每盒1板
米索前列醇片：复合双铝包装，每板3片，每盒1板
【有效期】
36个月
【批准文号】
米非司酮片：国药准字H10950003
米索前列醇片：国药准字H20000668
【执行标准】
米非司酮片：国家药品监督管理局标准YBH06972018
米索前列醇片：国家药品监督管理局标准YBH10012020
【上市许可持有人】
企业名称：华润紫竹药业有限公司
注册地址：北京市朝阳区朝阳北路27号18幢
【生产企业】
企业名称：华润紫竹药业有限公司
地 址：北京市朝阳区朝阳北路27号
邮政编码：100024
电话号码：400-6508-662（售后服务）
010-62262389 010-62250419（售后服务）
010-65483355-2221（生产）
传真号码：010-62219316
网 址：http://www.zizhu-pharm.com.cn
依据：北京市药监局备案修订不良反应和注意事项BG-2020-29-01
