欣赛米

紫竹米非司酮片已获批仿制药参比制剂

【药品名称】

通用名称：米非司酮片

英文名称：Mifepristone Tablets

汉语拼音：Mifeisitong Pian

【成份】

本品主要成份为米非司酮，其化学名称为：11β-[4-（N，N-二甲氨基）-1-苯基]-17β-羟基-17α-（1-丙炔基）-雌甾-4，9-二烯-3-酮

其化学结构式为：

分子式：C29H35NO2

分子量：429.61

【性状】

本品为微黄色片。

【适应症】

本品用于成年生育年龄女性有中重度症状的子宫肌瘤的术前治疗，疗程为3个月。

【规格】

10mg

【用法用量】

口服。一次10mg，一日一次。于月经第1~3天开始，空腹或进食2小时后服1片，服药后禁食2小时，连服3个月为一疗程。尚无疗程超过3个月或疗程为6个月的研究数据，因此，疗程不应超过3个月。

【不良反应】

通过对373名子宫肌瘤妇女服用10mg米非司酮3个月的Ⅲ期临床研究来评价药物的安全性。其中352例进入安全性分析，多数妇女（323例）出现了闭经（约93.35%，纳入分析FAS人群346）。

最常见的不良反应胃肠道系统和潮热。绝大多数不良反应属于轻度（约占90%），且都能自行缓解。

不良反应列表

合并了两个对子宫肌瘤患者用药3个月的Ⅲ期临床研究，报道出现的不良反应详见下表。两个研究安全性分析集合计纳入受试者605例，其中米非司酮10mg组352例（安慰剂对照试验65例和阳性对照试验287例）。每类不良反应按不良反应的发生的严重程度的降序列出。发生频率依次为：很常见(≥1/10),常见(≥1/100至< 1/10),不常见(≥1/1,000至<1/100),稀少（≥1/10,000至<1/1,000），非常稀少（<1/1,0000）和不确定（不能通过现有数据评价）。

子宫内膜

在安慰剂对照试验中，入选了132例子宫肌瘤患者，米非司酮组和安慰剂组各随机入组66例。治疗结束时，两组共有6例受试者子宫内膜厚度超过1.2cm，其中米非司酮组1例。

潮热

不同试验潮热发生率不同。在阳性对照试验中，米非司酮潮热的发生率为5.21%，醋酸亮丙瑞林组为16.30%。在安慰剂对照试验中，未出现相关不良反应报道。

实验室检查异常：

1、血清转氨酶（ALT，AST）水平升高：在阳性对照试验中，米非司酮组有17例出现异常，但均未超过100U/L；在安慰剂对照试验中，米非司酮组有6例出现异常，其中仅有1例治疗结束时ALT超过100U/L，治疗后随访发现转氨酶水平皆恢复正常。

2、出现一过性血清皮质醇水平轻度升高：在阳性对照试验中，米非司酮组出现1例；在安慰剂对照试验中，血清皮质醇水平治疗后出现异常的，安慰剂组有5例，米非司酮组1例，但均稍高于正常值，经判断均无临床意义。

【禁忌】

下列患者禁用本品：

1、对本品的活性成分或任何赋形剂过敏者；

2、孕妇和哺乳期妇女；

3、不明原因或除子宫肌瘤外其他原因的阴道出血；

4、心、肝、肾疾病患者及肾上腺皮质功能不全者。

5、由于缺乏长期安全性数据，疗程不应超过3个月。

【注意事项】

治疗前要确认病人未孕，初次给药必须从月经周期的第1~3天开始。

避孕

不推荐本品与单纯孕激素避孕药，含孕激素的宫内节育器或复方口服避孕药同时使用。在治疗期间，推荐使用非激素避孕措施。

子宫内膜变化

据文献报道，极个别的患者使用米非司酮后出现子宫内膜增生，建议在用药前后进行子宫内膜厚度检查。如果在用药后子宫内膜明显增厚，应该做组织学检查。在安慰剂对照试验中，入选了132例子宫肌瘤患者，米非司酮组和安慰剂组各随机入组66例。治疗结束时，两组共有6例受试者子宫内膜厚度超过1.2cm，其中米非司酮组1例。

尚无疗程超过3个月或疗程为6个月的安全性数据，同时尚不明确疗程增加对子宫内膜的不良影响，因此，疗程不应超过3个月。

闭经和月经出血量变化

患者应被告知在使用本品后，经期出血会减少或闭经。如果出现持续大量出血，应及时通知医生。在阳性药对照试验中，用药3个月后，米非司酮组完成闭经发生率95.42%；用药1个月后，米非司酮片10mg组月经出血量减少1/2以上者，约为83.45%。在安慰剂对照试验中，用药3个月后，米非司酮组完成闭经发生率为83.87%；用药1个月后，米非司酮片10mg组月经出血量减少1/2以上，约为85.48%。

实验室检查

用药期间应注意监测血清转氨酶和皮质醇水平。

其他

使用本品前，应排除子宫肌瘤恶性病变和退行性变。如用药期间发现肌瘤增大、硬度变软，或同时出现肌瘤疼痛症状，应注意有可能是药物引起的子宫肌瘤退行性变（玻璃样变或红色性变），应进一步检查并排除子宫肌瘤的恶性病变。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

孕妇禁用；米非司酮在乳汁中的含量和对婴儿的影响尚无结论，故不推荐哺乳期妇女使用。

【儿童用药】

不适用。

【老年用药】

尚缺乏本品老年患者用药有效性和安全性研究资料。

【药物相互作用】

米非司酮在体内主要由肝脏的CYP3A4酶代谢，与酮康唑、伊曲康唑、红霉素等药物合用可能增加血清米非司酮水平。与利福平、肾上腺皮质激素和某些抗惊厥药（苯妥英、苯巴比妥、卡马西平等）合用，可诱导肝脏药物代谢酶活性，因而降低米非司酮血清水平。故本品不宜与上述药物同时使用。此外本品亦不能与灰黄霉素、非甾体抗炎药合用。

【药物过量】

有文献报道，给予健康非妊娠妇女和男性单次口服本品1.8g，未见严重不良反应。但本品大剂量服用时，应注意其抗糖皮质激素作用和肾上腺功能。

【临床试验】

通过两项Ⅲ期多中心随机对照临床试验来评价药物的有效性。两项试验的受试者皆为子宫肌瘤患者，用药周期皆为3个月（84天）。研究1为一个多中心随机阳性对照试验，阳性对照药为醋酸亮丙瑞林，每28天皮下注射一次。研究2为一个多中心随机双盲安慰剂对照试验。两个研究的主要疗效指标为：用药前后子宫最大肌瘤体积变化率；次要疗效指标为：用药前后患者贫血状况的改善，包括红细胞计数、血红蛋白和红细胞比积的变化；用药前后临床症状的改善，包括月经量、压迫症状、痛经和非经期下腹痛的变化。

研究1中，501例子宫肌瘤患者，其中米非司酮片10mg组307例，米非司酮片25mg组102例，醋酸亮丙瑞林组92例。用药3个月后，最大肌瘤体积变化率和闭经情况详见表1，三组之间无统计学差异。但用药1个月时，三组的闭经发生率分别为76.41%，72.00%和55.06%，米非司酮10mg组与抑那通组之间有统计学差异。用药3个月后，三组血红蛋白、红细胞计数和红细胞比积比用药前有明显上升（详见表1），三组患者的肌瘤压迫症状及下腹痛等症状都有明显缓解。

研究2中，132例子宫肌瘤患者，其中米非司酮片10mg组和安慰剂组各66例。用药3个月后，最大肌瘤体积变化率和闭经情况详见表1。米非司酮组对子宫最大肌瘤的缩小明显优于安慰剂组。用药1个月时，米非司酮片10mg组闭经发生率为83.87%。用药3个月后，米非司酮片10mg组血红蛋白、血红细胞计数、红细胞比积均值均升高，详见表1。跟安慰剂组相比，米非司酮片10mg组可以更有效纠正贫血。

*：根据协方差分析推导出的试验组减去安慰剂组术后最大肌瘤治疗前后变化率的几何均值及其95%可信区间；

【药理毒理】

药理作用

米非司酮是一种受体水平的孕激素（P）拮抗剂，与孕激素受体（PR）有高度的亲和力，能有效的抑制孕激素的生理效应。

毒理研究

米非司酮的药理学活性中断了动物的动情周期，在给药期间所设计的研究不能评价对生育的作用。已经进行3个大鼠研究以确定停药后是否存在对生殖功能的残余影响。
大鼠持续给药3周引起动情周期严重中断的最低口服剂量为0.3mg/kg/d。在动情周期重建后，让动物交配，并未观察到对生殖功能有影响。在一个大鼠新生仔鼠的暴露研究中，在出生第一天，皮下给予100mg/kg的米非司酮，对雄鼠或雌鼠将来的生殖功能没有不良影响。新生期暴露于米非司酮的雌鼠中观察到青春期发生稍早。在另一大鼠研究中，新生期隔天给予米非司酮1mg/kg之后，观察到雌鼠输卵管和卵巢畸形，雄鼠青春期推迟，雄性性行为缺乏，睾丸变小，射精频率下降。

体外研究和动物研究显示，米非司酮没有潜在的遗传毒性。

【药代动力学】

本品口服吸收迅速，呈两室开放模型，平均血药达峰时间约1.5小时，与剂量无关。血药峰值0.8mg/L，药时曲线水平随剂量增加而上升，峰值和服药后不同时间血药水平并不成比例增加，是由于米非司酮与人血清中a1- 酸性糖蛋白有高度亲和力，结合达到饱和状态后，其剩余部分和血清白蛋白结合，导致药物动力学发生相应变化。人生物利用度约为40%。但有明显个体差异。体内消除缓慢，消除半衰期约20~34小时。孕妇比非孕妇一般达峰时间较慢，血药浓度较低，消除半衰期较短以外，其他参数相似。本品有明显首过效应，口服1~2小时后血中代谢产物水平已可超过母体化合物。

【贮藏】

遮光，密封保存。

【包装】

铝塑包装，每板15片，每盒2板。

【有效期】

36个月

【执行标准】

国家药品监督管理局标准 YBH06962018

【批准文号】

国药准字H20010633

【药品上市许可持有人】华润紫竹药业有限公司

注册地址：北京市朝阳区朝阳北路27号18幢